Antakya’da Cumhuriyet Alanın’nda, Asi ırmagı kenarında ve köprü yakınındadır. Hatay’da bilimsel kazı çalısmaları 1932 yılında baslamıstır. Çalısmaların ilk yıllarında çesitli ve kıymeti büyük olan tarihi eserlere rastlanması bir müze kurulması fikrini dogurmustur. O yıllarda Fransız idaresinde bulunan Hatay’da M. Micel Boo?er tarafından hazırlanan bir proje ile çıkan eserlere göre bir müze hazırlanmıstır. 1939 yılında tamamlanan müzede 3 ayrı bilim heyetinin yaptıgı hafriyatlar sonucunda çıkan eserler toplanmıstır.

Mozaik müzesi olarak planlanan binanın yapımına 1934 yılında baslanmıs, Hatay Devleti zamanında tamamlanmıs, düzenlemesi uzun sürdügünden 23 Temmuz 1948’de Hatay’ın Kurtulus Bayramında ziyarete açılmıstır. Müzenin genisletilebilmesi için yapılan ek insaat 1974’te tamamlanmıstır. Hitit, Helenistik ,Roma ve Bizans dönemlerine ait olan ve Harbiye, Antakya, Atçana , Seleukeia Pieria ile iskenderun’da bulunmus eserlerin sergilendigi müze mozaik koleksiyonlarının zenginligi yönünden dünyada ikinci sırayı almaktadır.

Müzede. 18.100 parça arkeolojik eser, 1.050 etnografik eser, 13.820 zikke, 1.347 mühür olmak üzere toplam 34.317 eser bulunmaktadır.

1999 yılı sonu itibariyle müze ve ören yerlerini 103.233’ü yerli. 14.476’si yabancı toplam 117.709 kisi ziyaret etmistir. Toplam 21 milyar 498 milyon TL gelir saglanmıstır.

Müzedeki mozaikler, Bizans ve Roma dönemlerini kapsayıp. Mitolojik olaylar ve kisiler sembolize edilmektedir.

Tunus'taki Bardo Müzesi'nden sonra dünyanın en büyük ikinci mozaik müzesidir.